Kolesteril ester transfer proteini

CETP molekülü ve ona bağlı dört lipit (iki kolesteril ester ve iki fosfatidil kolin) (2obd). Protein geniş açılı bir V harfi gibidir, şekilde V'nin bir ucundan bükülme noktasına doğru bakılmaktadır. Protein zincirinin karboksil ucu kırmızı, amino ucu mor olacak şekilde gökkuşağı renkleri ile renklendirilmiştir.

Kolesteril ester transfer proteini (İngilizce Cholesteryl ester transfer protein veya onun kısaltması CETP; plasma lipid transfer protein olarak da bilinir), lipoproteinler arasında nötr lipitler, yani kolesteril ester ve trigliseritler taşıyan bir plazma proteinidir. Fizyolojik rolü, VLDL veya LDL taneciklerindeki trigliseritler ile HDL'deki kolesteril esterlerin yer değiştirmesini sağlamaktır. Aslında çoğu zaman kolesteril esterler ile kolesteril esterleri, trigliseritlerle trigliseritleri de birbiriyle değiştirir, ama bu değişimlerin net bir etkisi olmaz.

Genetik

CETP geni insanda 16. kromozomda, 16q21 konumunda yer alır.

Protein yapısı

X-ışını kristalografisi ile CETP molekülünün ince uzun, bir bumerang gibi eğri bir şekli olduğu bulunmuştur. Proteinin içi boydan boya tünel gibi oyuktur. Şekli çözülmüş olan kristal yapısında, proteinin içindeki oyukta yer alan iki kolesteril ester molekülü ve tünelin iki ucunu tıkayan iki fosfolipit molekülü görülmüştür. Tünelin orta kısmının daralmasına neden olacak mutasyonlar proteinin lipit taşıma etkinliğini yok ettikleri için, taşınan lipitlerin bu tünel boyunca kayması gerektiği öne sürülmüştür. Proteinin Karboksi ucunda bulunan oynak bir alfa sarmal vardır, bunun bir yüzü hidrofobik, öbür yüzü hidrofiliktir; bu sarmal olmazsa protein lipit taşıyamaz. Sarmalın liporotein yüzeyindeki lipitlerin yapısını bozarak nötür lipitlerin proteine ulaşmasını sağladığı öne sürülmüştür.[1]

Hastalığa etkisi

CETP'nin işlevini artıran bazı ender mutasyonlar ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir.[2] Buna karşın, CETP genindeki I405V polimorfizmini bulunduran kişilerde daha düşük plazma CETP düzeyi olduğu ve bu kişilerin ortalama ömrünün daha uzun olduğu bulunmuştur.[3] Ancak, hipertriglisemik hastalarda aynı polimorfizmi sahip hastalarda koroner kalp hastalıkları sıklığı daha yüksek olduğu görülmüştür.[4] D442G mutasyonu, CETP düzeylerinin düşük olmasına ve HDL düzeylerini artırır. Bu mutasyonu taşıyanlarda koroner kalp hastlaıklarının daha sık olduğu bulunmuştur.[2]

Farmakoloji

Ateroskleroz ve koroner klap hastalıklarında HDL'nın koruyucu bir etkisi vardır, buna karşın metabolik sendrom gibi bazı hastalıklarda ise HDL düzeyleri düşüktür.[5] CETP eksikliği HDL düzeylerini yükselttiği için CETP aktivitesini farmakolojik yolla azaltmak konusunda çeşitli ilaç şirketleri aktif olarak çalışmaktadırlar. Pfizer'in geliştirdiği torcetrapib adlı CETP inhibitörünün (hem tek başına hem de bir statin eşliğinde) HDL düzeylerini yükselttiği ve LDL'yi azalttığı (bir statinle beraber verilince) 2004'te yapılan bir araştırmada gösterilmiştir.[6] Ancak, kardiyovasküler sonuçlar hayal kırıcı olmuştur; bu klinik çalışmaya katılan hastaların çoğunda hipertansiyon gelişmiş ve aterosklerozda bir farklılık meydana gelmemiştir.[7][8] Torcetrapib ve atorvastatin birleşik terapisinde kardiyovasküler vaka sayısı ve mortalite daha yüksek çıkmıştır.[9] Başka ilaç şirketlerinin diğer CETP inhibitörleri üzerindeki klinik çalışmaları sürmektedir.[10][11][12]

Kaynakça

(Bu maddenin yazılmasında kısmen kullanılmıştır.)

  1. ↑ Qiu, X., Mistry, A., Ammirati, M.J., Chrunyk, B.A., Clark, R.W., Cong, Y., Culp, J.S., Danley, D.E., Freeman, T.B., Geoghegan, K.F., Griffor, M.C., Hawrylik, S.J., Hayward, C.M., Hensley, P., Hoth, L.R., Karam, G.A., Lira, M.E., Lloyd, D.B., McGrath, K.M., Stutzman-Engwall, K.J., Subashi, A.K., Subashi, T.A., Thompson, J.F., Wang, I.K., Zhao, H., Seddon, A.P. (2007). "Crystal structure of cholesteryl ester transfer protein reveals a long tunnel and four bound lipid molecules.". Nat.Struct.Mol.Biol. 14: 106-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17237796.
  2. 1 2 Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (June 1996). "Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels". J Clin Invest 97 (12): 2917–23. DOI:10.1172/JCI118751. PMID 8675707. http://www.jci.org/cgi/content/full/97/12/2917.
  3. ↑ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (October 2003). "Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity". JAMA 290 (15): 2030–40. DOI:10.1001/jama.290.15.2030. PMID 14559957. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/290/15/2030.
  4. ↑ Bruce C, Sharp DS, Tall AR (May 1998). "Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia". J Lipid Res 39 (5): 1071–8. PMID 9610775. http://www.jlr.org/cgi/content/full/39/5/1071.
  5. ↑ Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (February 2003). "Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis". Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 (2): 160–7. DOI:10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64. PMID 12588754. http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/23/2/160.
  6. ↑ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (April 2004). "Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol". N Engl J Med 350 (15): 1505–15. DOI:10.1056/NEJMoa031766. PMID 15071125. http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/15/1505.
  7. ↑ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators (March 2007). "Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis". N Engl J Med 356 (13): 1304–16. DOI:10.1056/NEJMoa070635. PMID 17387129. http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/13/1304.
  8. ↑ Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML; RADIANCE 1 Investigators. (April 2007). "Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia" (abstract). N Engl J Med 356 (16): 1620–30. DOI:10.1056/NEJMoa071359. PMID 17387131. http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/356/16/1620.
  9. ↑ "Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety". U.S. Food and Drug Administration. 2006-12-03. 13 Mayıs 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. http://web.archive.org/web/20090513071929/http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01514.html.
  10. ↑ El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (August 2007). "The role of CETP inhibition in dyslipidemia". Curr Atheroscler Rep 9 (2): 125–33. DOI:10.1007/s11883-007-0008-5. PMID 17877921.
  11. ↑ de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (May 2002). "Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study". Circulation 105 (18): 2159–65. DOI:10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B. PMID 11994249. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/circulationaha;105/18/2159.
  12. ↑ Reuters (2007-10-04). "Merck announces its investigational CETP-Inhibitor, MK-0859, produced positive effects on lipids with no observed blood pressure changes". Reuters, Inc.. 3 Ocak 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. http://web.archive.org/web/20080103014813/http://www.reuters.com:80/article/inPlayBriefing/idUSIN20071004163052MRK20071004. Erişim tarihi: 2007-11-04.
This article is issued from Vikipedi - version of the 10/9/2016. The text is available under the Creative Commons Attribution/Share Alike but additional terms may apply for the media files.