Pulmoner yüksek tansiyon

Pulmoner yüksek tansiyon

Pulmoner Dolaşım
Sınıflandırma ve dış kaynaklar
Uzmanlık Kardiyoloji
ICD-10 I, I
ICD-9 416
Hastalık Veri Tabanı 10998
eMedicine radio/583
Patient UK Pulmoner yüksek tansiyon
MeSH D006976

Pulmoner hipertansiyon (PH), (Akciğer yüksek tansiyonu/Pulmoner arteriyel hipertansiyon / ICD-10 kodu: I27.0 ile I27.2 ) prognozu son derece kötü olan, sebebi anlaşılamamış ve çaresi henüz olmayan, ancak hastaların yaşam kalitesini ve ömrünü uzatan tedavilerinin olduğu, bir hastalıktır.

Akciğerde normal kan basıncı, dinlenme sırasında 25 mmHg ortalama PAP, egzersiz halinde en çok 30 mmHg ortalama PAP olarak kabul edilir ve bu değerlerin üzerinde ölçümlenen yüksek pulmoner arter kan basıncı, Pulmoner hipertansiyon, PH olarak kabul edilir.

Kanserin en tehlikeli türleri ile yarışan bu hastalık tedavi edilmediğinde, hastalığın safhalarına göre ortalama yaşam süreleri şöyledir;

Hastaların ortalama yaşam süreleri 2.8 yılken, bu süre çocuklarda 10 aydır. Hastalığın prognozunun kötü seyretmesinin yanı sıra karmaşık yapısı nedeniyle de, teşhisi ortalama 2.5 yıllık bir gecikme ile konulabilmektedir.

Tıpta ilk kez 1891 yılında Dr. Ernst von Romberg.[1] tarafından tanımlanan Pulmoner Hipertansiyon, Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) Venedik İtalya'da, 2003 yılında, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon üzerine 3. Dünya Sempozyumunda, ilk kez arteriyel, damarsal, hipoksik, tromboembolik ve çeşitli gibi beş ayrı grupta sınıflandırılmıştır. Günlük hayatımızda kendisini nefes darlığı, halsizlik, çarpıntı gibi belirtilerle ortaya çıkarmış ve ileri safhalarda sağ kalp yetmezliği ve ölümle sonuçlanan, akciğer damarlarındaki yüksek kan basıncıdır.

Her ne kadar pulmoner hipertansiyon yeni sınıflandırmalara tabii tutulsada, literatürde alışkanlıktan olsa gerek ağırlıkla, primer pulmoner hipertansiyon (PPH) yani sebebi bilinmeyen/idiopatik ve sekonder pulmoner hipertansiyon (SPH) yani sebebi bilinen/kabaca; başka tıbbi nedenlerin tetiklediği pulmoner hipertansiyon olarak yer almaktadır. Zamanla hastalık hakkında daha fazla bilgi sahibi oldukça. Hastalık daha iyi tanınıp anlaşılmaya başlandıkça, patofizyolojik farklılıklar (oluşumundaki farklılıklar) nedeniyle bu iki sınıflandırmanın yeterli olmadığı anlaşılmış ve yeni sınıflandırmaların zorunluluğu ortaya çıkmış, dolayısıyla da her yeni sınıf için ayrı tedavi yöntemleri ortaya çıkmıştır. Bu sebeple sınıflandırmanın önemi idrak edilmeli ve hastalıkla mücadelede etkin tedavi yöntemleri için, yeni kategoriler kabul herkesçe görmelidir.

İşaret ve belirtiler

Cezayir menekşesi rengindeki kurdele, Pulmoner Hipertansiyonu simgeler
Cezayir menekşesi

Detaylı anlatımla, pulmoner hipertansiyon nedir?

Tıpta pulmoner hipertansiyon (PH), tamamı güç harcamakla şiddetlenen nefes darlığı, baş dönmesi, baygınlık ve diğer semptomlara yol açan akciğer atardamarı ya da akciğer vaskülatöründe kan basıncının artışıdır. Nedenine bağlı olarak pulmoner hipertansiyon belirli derecede düşük bir hareket toleransı ve sağ kalp yetmezliği ile ağır bir hastalık olabilir. İlk olarak 1891’de Dr Ernst von Romberg tarafından teşhis edilmiştir. Arteriyel, venöz, hipoksik, tromboembolik ve çok yönlü olmak üzere 5 farklı türden bir tanesi olabilir.

Primer pulmoner hipertansiyon (bilinmeyen nedenlerden kaynaklanan) ver sekunder pulmoner hipertansiyon (bir başka tıbbi durumdan kaynaklanan) terimleri hastalara ve halka dağıtılan materyallerde hala bulunmasına rağmen, bu terimler tıp literatüründen büyük ölçüde kaldırılmıştır. Bu değişiklik, eski ikili sınıflandırma patofizyoloji veya sonuçları yansıtmadığı için gerçekleşmiştir. İkili sınıflandırma, hatalı terapatik kararlara yol açmaktaydı - yani sadece primer pulmoner hipertansiyonu tedavi etme. Bu da sonuçta sekunder pulmoner hipertansiyon olarak nitelendirilen pek çok hasta için terapatik nihilizme yol açmakta ve ölümlerine sebep olabilmekteydi. “Primer pulmoner hipertansiyon” terimi şimdi “idyopatik pulmoner arteryel hipertansiyon” terimiyle değiştirilmiştir. “Primer” ve “sekunder” pulmoner hipertansiyon terimleri artık kullanılmamaktadır. Daha fazla detay aşağıdaki sınıflandırma bölümündedir.

Belirtiler ve bulgular

Gelişim aşamaları genellikle derece derece olan nefes darlığı nöbetler yorgunluk, kuru öksürük, angina pektoris, fenalaşma veya baygınlık, dış ödem (uzuvlarda şişkinlik, özellikle ayak bilekleri ve ayak çevresinde), ve nadiren hemoptizi (kan öksürmek) ortaya çıkarır. Pulmoner venöz hipertansiyonun aksine, Pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) tipik olarak ortopne ya da paroksismal nokturnal dispne (nöbet şeklinde gece oluşan nefes darlığı) ile kendini göstermez.

Nedenlerini saptamak için doktor genellikle detaylı bir hastalık tarihçesi yürütecektir. Hastalığın ailevi olup olmadığını saptamak için detaylı bir aile tarihine bakılır. Siroza yol açan kokain, metamfetamin (kristal meth), alkol maruziyet geçmişi ve amfizeme yol açan sigaranın ciddi olduğu düşünülmektedir. Yüksek P2 (pulmoner kapak kapanış sesi), (para)sternal kabarma, jugüler venöz distansiyon (boyun toplardamarı şişkinliği), pedal ödem, assit (karın iltihabı), hepatojugular refluks (kalp yetmezliği durumunda toplardamarda geri akım), çomak parmak, vs. İçermek üzere pulmoner hipertansiyonun tipik belirtilerini araştırmak için fiziksel tetkik uygulanır. Fiziksel tetkikte trikuspid yetersizliği kanıtı da araştırılır ve, eğer varsa, çoktandır devam eden pulmoner hipertansiyonun varlığı ile bağlantılıdır.

Nedenler

Pulmoner hipertansiyonun en yaygın nedeni pulmoner venöz hipertansiyona (akciğer toplardamar yüksek tansiyonu) yol açan sol kalp yetmezliğidir. Bu, sol karıncığın sistolik (kasımsal) ya da diyastolik (gevşeme şeklinde) çalışma bozukluğundan veya mitral yetersizlik ya da mitral stenozu gibi kapakçık işlevsizliğinden kaynaklanabilir. Genellikle pulmoner ödem şeklinde açığa çıkar. Çalışma bozukluğu olan kalp verimli bir şekilde pompalamadığı için kan pulmoner sirkulasyonu zamanında terk edemez ve akciğer toplardamarında anormal yüksek basınca yol açar. Akciğer toplardamarındaki yükselmiş basınç akciğer atardamarına taşınabilir.

Pulmoner arter hipertansiyonun (PAH) yaygın nedenleri HIV, skleroderma (deride patolojik kalınlaşma ve sertleşme) ve diğer otoimmün arızalar, siroz ve portal hipertansiyon, orak hücre hastalığı, doğuştan kalp hastalığı ve diğerlerini içermektedir. Fen-Phen, Aminorex, fenfluramine (Pondimin) ve phentermine gibi kilo verdiren ilaçların kullanımı geçmişte PAH’ın gelişmesine yol açmıştır. Diğer nedenler sarkoidoz, histiositozis X hastalığı ve fibrosing mediyastiniti içermektedir.

Pulmoner emboli (damar tıkanıklığı) de ağır ve kronik pulmoner hipertansiyona yol açar. Tiroid rahatsızlıklarla bir bağlantı görülmekte ancak bu nedensel addedilmemektedir. Bu nedenlerin hiçbiri bulunmadığı zaman hastalık idyopatik pulmoner arteryel hipertansiyon (IPAH) olarak adlandırılır.

Kandaki oksijeni düşüren akciğer hastalıkları (hipoksia) pulmoner hipertansiyonun iyi bilinen nedenleridir ki bunlar kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH / COPD ), interstisyel akciğer hastalığı, Pickwickian sendromu veya obezite-hipoventilasyon sendromu ve uykuda solunum duraklamasını içermektedir. Kaposi sarkomu ile ilişkilendirilen human herpesvirus 8, pulmoner arteryel hipertansiyonlu hastalarda bulunmuş olup, bu bulgu virüsün hastalık gelişiminde rol oynayabileceğini göstermektedir. Son dönemdeki çalışmalar human herpevirus 8 ile idyopatik pulmoner arteryel hipertansiyon arasında bir ilişki bulamamıştır.

Aile geçmişinde hastalık söz konusu ise, hastalık familyal pulmoner arteryel hipertansiyon (FPAH) olarak adlandırılır. IPAH ve FPAH, kemik morfogenetik proteinleri reseptörünü şifreleyen BMPR2 genindeki ve serotonin reseptörünü kodlayan 5-HT(2B) genindeki mutasyonlarla ilgili genetik bozukluklar olarak düşünülmektedir.

Patojenez

Başlangıç sebebi her ne olursa olsun, pulmoner hipertansiyon akciğerdeki ve akciğere bağlanan damarlarda daralmayı kapsar. Bu, geniş bir boruya göre dar bir borudan su akışının daha zor olması gibi, kalbin akciğerlerde kan pompalamasını zorlaştırır. Zaman geçtikçe, etkilenen damarlar daha gergin ve kalın olur, böylece akciğerdeki kan basıncını daha da artırır ve kan akışını kötüleştirir. Buna ek olarak, kalbin artan iş yükü sağ karıncığın kalınlaşmasına ve genişlemesine neden olur, ve kalbin akciğerlerde kan pompalayabilme yetisini azaltarak sağ kalp yetmezliğine neden olur. Akciğerlerden akan kan azaldıkça kalbin sol tarafı daha az kan alır. Bu kan aynı zamanda normalden daha az oksijen taşıyabilir. Bu yüzden, özellikle fiziksel hareket süresince kalbin sol tarafının vücudun kalan bölümüne yeterli oksijen sağlamak için kan pompalaması giderek daha zorlaşır.

Tanı

Pulmoner hipertansiyon 5 farklı türde olabildiği için, pulmoner arteryel hipertansiyonu venöz, hipoksik, tromboembolik ve çok yönlü türlerinden ayırabilmek amacıyla bir dizi testlerin yapılması gerekmektedir.

Pulmoner hipertansiyonun tipik belirtilerini saptamak için fiziksel muayene yapılır. Bunlar oldukça keskin bir S2 veya ikinci kalp sesi, yüksek bir P2 veya pulmoner kapak kapanış sesi (ikinci kapak sesinin bir kısmı) gibi değişen kalp sesleri, (para)sternal şişkinlik, olası S3 veya üçüncü kalp sesi ve pulmoner geri akımı içermektedir. Diğer bulgular boyun toplardamarı şişkinliği, dış ödem (ayak ve ayak bileklerinde şişkinlik), assit (sıvı toplanmasından kaynaklanan karın şişkinliği), hepatojuguler geri akım ve çomak parmağı kapsar.

Pulmoner hipertansiyonun varlığını onaylamak ve diğer olası teşhisleri hariç tutabilmek için daha fazla işlem gerekmektedir. Genellikle pulmoner fonksiyon testleri, kan testleri, elektrokardiyografi (EKG), atardamar kanı gaz ölçümleri, göğüs röntgeni (interstisyel akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa röntgenin ardından yüksek çözünürlüklü CT taraması) ve ventilasyon-perfüzyon ya da V/Q taraması, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonu hariç tutmak için yapılması gereken testler arasındadır. Pulmoner hipertansiyonun interstisyel bir akciğer rahatsızlığından kaynaklandığı düşünülmüyorsa akciğer biopsisi genellikle yapılmaz. Ancak akciğer biopsileri yüksek intrapulmoner kan basıncı dolayısıyla yüksek kanama riski taşır. Klinik ilerleme çoğunlukla “altı dakikalık yürüyüş testi”, yani hastanınn altı dakikada yürüyebileceği mesafe ile ölçülür. Bu ölçümdeki istikrar ve ilerleme daha iyi bir yaşam sürdürme ile ilişkilidir.

Pulmoner arteryel basıncın ekokardiyografiye dayanarak tahmin edilebilmesine rağmen Swan-Ganz kateteriyle basınç örneklemesi en kesin sonucu verir. PAOP ve PVR doğrudan ekokardiyografi ile ölçülemez. Bu yüzden PAH’ın teşhisi kardiyak kateterizasyon gerektirir. Swan-Ganz kateteri hastalığın ağırlığını ölçmede pulmoner arteryel basınçtan çok daha önemli olan kardiyak debiyi de ölçebilir.

Deniz seviyesinde yaşayan bir insanın normal pulmoner arteryel basıncı ortalama 12–16 mm Hg (16002100 Pa)‘lik bir değere sahiptir. Dinlenme halindeyken ortalama basınç 25 mm Hg (3300 Pa)’yi aşarsa belirli pulmoner hipertansiyon vardır. Ortalama pulmoner arteryel basınç hareketle 30 mm Hg (4000 Pa)’nin üzerine çıkarsa, bu da pulmoner hipertansiyon sayılır.

PAH teşhisi, pulmoner hipertansiyonun diğer iki koşulla birlikte varlığını gerektirir. Pulmoner arteryel oklüzyon basıncı (PAOP veya PCWP) 15 mm Hg (2000 Pa)’den az olmalı ve pulmoner vasküler direnç (PVR) 3 Wood birim’den (240 dyn*s*cm−5 veya 2.4 mN*s*cm−5) daha büyük olmalıdır.

Sınıflandırma

Şimdiki sınıflandırma

2003’te hastalık mekanizmalarında yeni anlayışa dayanarak sınıflandırmada değişiklik yapmak için Pulmoner Arteryel Hipertansiyon konusunda 3. Dünya Sempozyumu Venedik’te yapıldı. Bu grup tarafından geliştirilmiş olan değişmiş sistem pulmoner hipertansiyon kavramı için şimdiki yapıyı sunmaktadır.

Sistem 1998 Evian sınıflandırma sistemi üzerinde birtakım iyileştirmeler içermektedir. Risk faktörü tanımları güncellenmiş ve doğuştan sistemli- pulmoner şant sınıflandırması değiştirilmiştir. PH’deki genetik faktörlerin yeni bir sınıflandırılması önerilmiş ancak eldeki veriler yetersiz görüldüğü için uygulanmamıştır.

Venedik 2003 Değiştirilmiş Sınıflandırma sistemi aşağıdaki gibi özetlenebilir:

Önceki terminoloji

Primer ve sekonder pulmoner hipertansiyon (PPH ve SPH) terimleri önceden hastalığı sınıflandırmak için kullanılırdı. Bu, sadece primer hastalığın tedavi edilmesi gerektiği ve temel hastalığın tedavisi adına sekunder türün göz ardı edilmesi varsayımına neden oluyordu. Aslında pulmoner hipertansiyonun tüm çeşitleri tedavi edilebilir. Maalesef bu sınıflandırma sistemi hala pek çok hekimin kafasındadır ve muhtemelen pek çok hastanın tedavisinin engellenmesine yol açmaktadır. Pulmner arteryel hipertansiyona olan bu nihilist yaklaşım gereğinden daha basit bir tanıya neden olabilir. Amerika’da yaklaşık 100,000 PAH hastası olduğu tahmin edilmektedir fakat sadece 15-20,000’i teşhis edilmiştir. Pek çoğu COPD, astım ya da doğuştan kalp yetmezliği gibi hastalıklar olduğu şeklinde yanlış teşhis edilmiştir.

Tıp literatürünün büyük kısmında primer pulmoner hipertansiyon (PPH) terimi şimdi idyopatik pulmoner arteryel hipertansiyon (IPAH) ile değiştirilmiştir. Ancak bazı hekimler eski sınıflandırmayı hatalı olarak kullanmaya devam etmektedirler.

Epidemiyoloji

Yıllık milyonda 2-3 vaka ve yaklaşık milyonda 15 yaygınlık oranı ile IPAH seyrek görülen bir hastalıktır. Kadınların IPAH’lı olma olasılığı erkeklerin neredeyse 3 katıdır.

PAH’ın diğer türleri çok daha yaygındır. Hastalığın görülme oranının sklerodermada tüm hastaların %6’sı ile %60’ı arasında; romatoid artritde %21’e kadarı; sistemik lupus eritematozusda %4’ten %14’e kadarı; portal hipertansiyonda %2 ila %5’i; HIV’da yaklaşık %0,5’i ve orak hücre hastalığında %20 ile %40’ arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Fen-Phen gibi diyet ilaçları, hastalıktan her yıl etkilenen yeni hasta sayısını milyonda 25-50 yapmıştır.

Tedavi

Tedavi PH’nin (pulmoner hipertansiyon) arteryel, venöz, hipoksik, tromboembolik veya çok yönlü oluşuna göre belirlenir. Pulmoner venöz hipertansiyon doğuştan kalp yetmezliği ile eş anlamlı olduğu için tedavi sol ventriküler fonksiyonlarını diüretikler (idrar söktürücüler), beta blokörler, ACE inhibitörler, vb. ile en iyi duruma getirmek ya da çift kapakçık veya aort kapakçığını onarmak veya değiştirmektir.

PAH için yaşam tarzı değişiklikleri, digoksin, diüretikler, oral antikoagülanlar ve oksijen terapisi geleneksel terapiler olarak kabul edilir fakat randomize (rastgele) edilmiş ve ileriye dönük olarak faydası hiç kanıtlanamamıştır.

Yüksek doz kalsiyum kanal blokörleri, Swan-Ganz kateterince vasoreaktif olan IPAH hastalarının sadece %5’inde faydalı olmuştur. Ne yazık ki kalsiyum kanal blokörleri vasoreaktif olmayan PAH hastalarına reçete edilerek yanlış kullanılmış ve aşırı hastalık hali ile ölüme yol açmıştır.

Vasoaktif maddeler

Pulmoner arteryel hipertansiyonlu hastalarda pulmoner arterdeki (akciğer atardamarı) düz kas hücrelerinin anormal üremesi ve kasılması üç temel yol içermektedir. Bu yollar bu durumda önemli terapatik hedeflere karşılık gelir ve hangi üç ilaç sınıfının – endotelin reseptör antogonistler, fosfodiesteraz tip 5 inhibitörler ve prostasiklin türevleri - kullanılacağının belirlenmesinde rol oynar.

Prostaglandinler

Prostasiklin (prostaglandin I2) genellikle PAH için en etkili tedavi olarak addedilir. Epoprostenol (Flolan® olarak pazarlanan sentetik prostasiklin) yarı-permanent merkezi venöz kateteri gerektiren devamlı enfüzyon ile verilir. Bu dağıtım sistemi sepsis (kan zehirlenmesi) ve tromboza (damarda kan pıhtılaşması) neden olabilir. Flolan® dayanıksızdır bu yüzden uygulama süresince buzda saklanmalıdır. 3-5 dakikalık yarılanma ömrü olduğu için enfüzyon devamlı (24/7) olmalıdır ve kesinti ölümcül olabilir. Diğer prostanoidler bu yüzden geliştirilmiştir. Treprostinil (Remodulin®) damar içinden veya deri altından verilebilir ancak deri altından olan çok acı verici olabilir. İloprost (Ventavis® olarak pazarlanan) ABD ve Avrupa’da onaylanmış solukla içeri alınan tek prostasiklin türüdür. Bu uygulama türü daha az sistemik yan etkilerle akciğerlerde selektif birikim avantajına sahiptir.

Endotelin reseptör antagonistler

Dual (ETA ve ETB) endotelin reseptör antagonist bosentan (Tracleer® olarak pazarlanan) 2001’de onaylandı. Sadece ETA faaliyetlerini engelleyen selektif bir endotelin reseptör antagonist olan sitaxsentan, Thelin® adı altında pazarlanmak üzere Kanada ve Avrupa Birliği’nde kullanımı onaylanmıştır. Sitaxsentan Birleşik Devletler’de onaylanmanın son aşamalarındadır. Benzer bir ilaç olan ambrisentan ABD’de Gilead Sciences tarafından Letairis® olarak pazarlanmaktadır.

Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri

cGMP spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) selektif inhibitörü olan sildenafil PAH tedavisi için 2005’te onaylanmıştır. PAH için Revatio® olarak pazarlanmaktadır. Tadalafil (halihazırda ereksiyon kusuru için Cialis® olarak pazarlanan) şu anda klinik denemelerde Faz III’tedir.

Diğer maddeler

Vasoaktif intestinal peptid solunum yoluyla PAH için 2007’de klinik denemelere girmelidir. PRX-08066 hipoksik pulmoner hipertansiyon için geliştirilmekte olan bir serotonin antogonistidir.

Ameliyat

Atriyal septostomi sağ ve sol kulakçık arasında bağlantı kuran tıbbi bir işlemdir. Kalbin sağ tarafındaki basıncı azaltır ancak kanda daha düşük seviyede oksijen (hipoksiya) pahasına. En iyi şekilde deneyimli merkezlerde uygulanır.

Akciğer nakli pulmoner arteryel hipertansiyonu tedavi eder ancak hastayı transplantasyonun komplikasyonlarıyla ve yaklaşık 5 yıllık bir yaşam süresiyle bırakır.

Pulmoner tromboendarterektomi (PTE) kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon için uygulanan bir tıbbi işlemdir. Pulmoner arter (akciğer atardamarı) çeperi boyunca organize trombusun (pıhtılaşma) ameliyatla alınmasıdır; şu anda seçilmiş birkaç merkezde uygulanan büyük ve çok zor bir işlemdir. Vakalar dizisi pek çok hastada kayda değer başarı göstermektedir.

Pulmoner hipertansiyonun hipoksik ve çok yönlü türleri için tedavi bulunmamıştır. Fakat, birtakım maddelerin çalışmaları hastalara uygulanmaktadır. Pek çok hekim daha iyi seçenekler elde edilene kadar bu hastalıkları PAH’ta olduğu gibi benzer ilaçlarla tedavi edecektir.

Prognoz (hastalık sonucunun tahmini)

1980’den itibaren olan NIH IPAH kayıtları, ölüm nedeni genellikle sağ karıncık yetmezliği (cor pulmonale - akciğer hastalığına bağlı olarak gelişen kalp rahatsızlığı) olmak üzere tedavisiz ortalama yaşam süresinin teşhisten itibaren 2-3 yıl olduğunu göstermektedir. Bu durum yaygın olarak aktarılmasına rağmen, bugün muhtemelen yersizdir. Sonuçlar son 20 yıllık süre içerisinde önemli ölçüde değişmiştir. Bu yeni ilaç terapileri, daha iyi genel bakım ve daha erken teşhisten (erken teşhisten sağlanan zaman etkisi) dolayı olabilir. Tedaviye bosentan (Tracleer®) ile başlayan hastalarla son zamanlarda yapılan bir sonuç çalışması, hastaların %86’sının 3 yıl içinde hayatta olduklarını göstermiştir. Şimdi elde çoklu maddelerin olması ile kombinasyon terapisi artarak kullanılmaktadır. Pek çoğu henüz yeni geliştirilmiş olduğu için bu maddelerin hayatta kalma üzerindeki etkileri bilinmemktedir. Yakın gelecekte ortalama yaşam süresinin 10 yılı geçmesini beklemek mantıksız olmayacaktır.

Kaynaklar

  1. ↑ Romberg E von. Über Sklerose der Lungenarterie. Dtsch Arch Klin Med 1891-1892;48:197-206.

Dış bağlantılar

This article is issued from Vikipedi - version of the 1/8/2017. The text is available under the Creative Commons Attribution/Share Alike but additional terms may apply for the media files.