Hormona duyarlı lipaz

Hormona duyarlı lipaz, insanlarda LIPE geni tarafından kodlanan bir enzimdir.^[1] LIPE, çeşitli esterleri hidroliz edebilen bir hücreiçi enzimdir.^[2] Enzimin kısa ve uzun olmak üzere iki tipi vardır. Uzun biçimi steroid üreten dokularda (testis gibi) bulunur, steroid hormon üretimi için kolesteril esterleri kolesterole dönüştürür. Kısa biçimi, en çok adipositler olmak üzere, çeşitli dokularda bulunur; adipositlerde depolanmış olan trigliseritler bu enzim aracılığıyla yağ asitleri ve gliserole dönüştürülür.^[3]

İşlev

LIPE kalp ve adipoz dokuda başlıca trigliseritleri yağ asitlerine hidroliz eder. Steroidojenik dokularda ise başlıca kolesteril esterleri kolesterole dönüştürür, steroid hormon üretimi için.

• triasilgliserol + H₂0 = diasilgliserol + yağ asidi
• diasilgliserol + H₂O = monoasilgliserol + yağ asidi
• monoasilgliserol + H₂O = gliserol + yağ asidi
• kolesteril ester + H₂O = kolesterol + yağ asidi

LIPE, triasilgliserol molekülünden ilk yağ asidinin hidrolizini katalizler. Bu nedenle bu enzim trigliserit lipaz olarak bilinir, buna karşın ikinci yağ asidini hidroliz eden enzime digliserit lipaz, üçüncü yağ asidini hidroliz eden enzime de monogliserit lipaz denir. Bu üç enzimden sadece birincisinin seviyesi hormon düzeylerine duyarlıdır, dolayısıyla enzimin adında "hormona duyarlı" terimi vardır. Digliserit ve monogliserit enzimleri monogliserit enzimdenden 10-100 kat daha hızlı çalışırlar, dolayısıyla hormona duyarlı lipaz, trigliseritten yağ asitlerinin ayrışmasında hız kısıtlayıcı basamağı katalizler.^[4][5]

Vücut enerji depolarını kullanma gereğini duyduğu zaman, glikojen fosforilaz gibi, LIPE geni de aktive olur. LIPE, glukagon, katekolaminler, ACTH tarafından etkinleştirilir; insülin etkisiyle fosfat grubunu kaybederek etkinsizleşir.

Aktivasyon

LIPE enzimi iki mekanizmayla aktive olabilir.^[6]

• Perilipin, yağ damlacıklarının yüzeyini kaplayarak onları hormona duyarlı lipazdan korur. Eğer Protein Kinaz A (PKA) tarafından fosforlanırsa, Perilipin A'nın yapısı değişir ve artık yağ damlasını örtmez. Bunun üzerine lipaz, yağ damlacığını yüzeyine bağlanıp trigliseritleri hidrolizlemeye başlar.
• Ayrıca, hormon duyarlı lipaz, PKA tarafından doğrudan aktive olabilir. Glukogon reseptörünün beta-adrenerjik stimülasyonu sonucu siklik AMP (cAMP) meydana gelir, cAMP'ye duyarlı olan PKA da, LIPE'yi fosforlayarak onu aktive eder.

Gen

LIPE geni insanda kromozom 19'da, 19q13.1-q13.2 konumunda yer alır. Fare Lipe geni kromozom 17'dedir. Bu genden alternatif uçbirleştirme sonucu testiste 3,3 kb ve 3,9 kb uzunluklarında iki farklı mRNA üretilir; LIPE'nin ifade olduğu diğer dokularda sadece 3,3 kb uzunluğundaki mRNA bulunur. Testise özgü transkriptte bulunan farklı bir ekson, enzimin testiste bulunan biçimindeki ek amino asitleri kodlar.^[7]

Protein

Hormon duyarlı lipaz proteinin kısa biçimi insanda 775 amino asit uzunluğunda, testislerdeki uzun biçimi ise 1076 amino asit uzunluğundadır. Proteinler alternatif translasyon başlama kodonlarına sahiptir. Testise özgü protein spermatid ve spermatozoalarda yer alır, interstisyal hücrelerde yoktur.^[7]

Bu enzim, fosfat grubu olmadığı zaman sitoplazmada yer alır. Fosforile olunca membranlara ve lipit yüzeylere bağlanır. Ayrıca kaveolalarda bulunur.

Hormon duyarlı lipaz, "GDXG" lipolitik enzim ailesine aittir. Bu ailede nötür kolesterol ester hidrolaz (ADCL1) ve başka enzimler yer alır.^[8]

Hastalık modeli

LIPE geni yok edilmiş farelerin, düşük sperm sayısı nedeniyle kısır oldukları bulunmuştur. Testislerdeki kolesteril ester oranı yüksektir. Hormona duyarlı lipaz, spermatogenez için gerekli olmasına karşın adipositlerde depolanmış trigliseritleri hidrolizleyen tek lipaz değildir, çünkü LIPE genin yokluğunda adipositlerdeki trigliserit lipaz aktivitesinin %40'ı hâlâ vardır.^[9]

Notlar

1. Langin D, Laurell H, Holst LS, Belfrage P, Holm C (June 1993). "Gene organization and primary structure of human hormone-sensitive lipase: possible significance of a sequence homology with a lipase of Moraxella TA144, an antarctic bacterium". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (11): 4897–901. DOI:10.1073/pnas.90.11.4897. PMC 46620. PMID 8506334. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=46620. 
2. Kraemer FB, Shen WJ (October 2002). "Hormone-sensitive lipase: control of intracellular tri-(di-)acylglycerol and cholesteryl ester hydrolysis". J. Lipid Res. 43 (10): 1585–94. DOI:10.1194/jlr.R200009-JLR200. PMID 12364542. 
3. "Entrez Gene: LIPE lipase, hormone-sensitive". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3991. Erişim tarihi: 23 mart 2009. 
4. Crabtree B, Newsholme EA (December 1972). "The activities of lipases and carnitine palmitoyltransferase in muscles from vertebrates and invertebrates". Biochem. J. 130 (3): 697–705. PMC 1174508. PMID 4664927. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1174508. 
5. de Meijer J (1998-05-01). "Hormone sensitive lipase: structure, function and regulation". demeijer.com. 20 Ekim 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. http://web.archive.org/web/20131020203135/http://demeijer.com/biology/scriptie.pdf. Erişim tarihi: 23 mart 2009. 
6. Cox, Michael; Nelson, David R.; Lehninger, Albert L (2005). Lehninger principles of biochemistry. San Francisco: W.H. Freeman. ISBN 0-7167-4339-6. 
7. Holst LS, Langin D, Mulder H, et al (August 1996). "Molecular cloning, genomic organization, and expression of a testicular isoform of hormone-sensitive lipase". Genomics 35 (3): 441–7. PMID 8812477. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0888754396903833. 
8. http://ca.expasy.org/cgi-bin/get-similar?name='GDXG'%20lipolytic%20enzyme%20family
9. Osuga J, Ishibashi S, Oka T, et al (January 2000). "Targeted disruption of hormone-sensitive lipase results in male sterility and adipocyte hypertrophy, but not in obesity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2): 787–92. PMC 15409. PMID 10639158. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10639158. 

Daha çok okumak için

• Kraemer FB, Shen WJ (2003). "Hormone-sensitive lipase: control of intracellular tri-(di-)acylglycerol and cholesteryl ester hydrolysis.". J. Lipid Res. 43 (10): 1585–94. DOI:10.1194/jlr.R200009-JLR200. PMID 12364542. 
• Langfort J, Donsmark M, Ploug T, et al. (2003). "Hormone-sensitive lipase in skeletal muscle: regulatory mechanisms.". Acta Physiol. Scand. 178 (4): 397–403. DOI:10.1046/j.1365-201X.2003.01155.x. PMID 12864745. 
• Holm C (2004). "Molecular mechanisms regulating hormone-sensitive lipase and lipolysis.". Biochem. Soc. Trans. 31 (Pt 6): 1120–4. PMID 14641008. 
• Holm C, Kirchgessner TG, Svenson KL, et al. (1988). "Hormone-sensitive lipase: sequence, expression, and chromosomal localization to 19 cent-q13.3.". Science 241 (4872): 1503–6. DOI:10.1126/science.3420405. PMID 3420405. 
• Levitt RC, Liu Z, Nouri N, et al. (1995). "Mapping of the gene for hormone sensitive lipase (LIPE) to chromosome 19q13.1-->q13.2.". Cytogenet. Cell Genet. 69 (3-4): 211–4. DOI:10.1159/000133966. PMID 7698015. 
• Langin D, Laurell H, Holst LS, et al. (1993). "Gene organization and primary structure of human hormone-sensitive lipase: possible significance of a sequence homology with a lipase of Moraxella TA144, an antarctic bacterium.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (11): 4897–901. DOI:10.1073/pnas.90.11.4897. PMID 8506334. 
• Holst LS, Langin D, Mulder H, et al. (1996). "Molecular cloning, genomic organization, and expression of a testicular isoform of hormone-sensitive lipase.". Genomics 35 (3): 441–7. DOI:10.1006/geno.1996.0383. PMID 8812477. 
• Anthonsen MW, Rönnstrand L, Wernstedt C, et al. (1998). "Identification of novel phosphorylation sites in hormone-sensitive lipase that are phosphorylated in response to isoproterenol and govern activation properties in vitro.". J. Biol. Chem. 273 (1): 215–21. DOI:10.1074/jbc.273.1.215. PMID 9417067. 
• Shen WJ, Sridhar K, Bernlohr DA, Kraemer FB (1999). "Interaction of rat hormone-sensitive lipase with adipocyte lipid-binding protein.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (10): 5528–32. DOI:10.1073/pnas.96.10.5528. PMID 10318917. 
• Syu LJ, Saltiel AR (1999). "Lipotransin: a novel docking protein for hormone-sensitive lipase.". Mol. Cell 4 (1): 109–15. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80192-6. PMID 10445032. 
• Shen WJ, Patel S, Hong R, Kraemer FB (2000). "Hormone-sensitive lipase functions as an oligomer.". Biochemistry 39 (9): 2392–8. DOI:10.1021/bi992283h. PMID 10694408. 
• Johnson WJ, Jang SY, Bernard DW (2001). "Hormone sensitive lipase mRNA in both monocyte and macrophage forms of the human THP-1 cell line.". Comp. Biochem. Physiol. B, Biochem. Mol. Biol. 126 (4): 543–52. DOI:10.1016/S0305-0491(00)00220-0. PMID 11026666. 
• Laurin NN, Wang SP, Mitchell GA (2001). "The hormone-sensitive lipase gene is transcribed from at least five alternative first exons in mouse adipose tissue.". Mamm. Genome 11 (11): 972–8. DOI:10.1007/s003350010185. PMID 11063252. 
• Greenberg AS, Shen WJ, Muliro K, et al. (2002). "Stimulation of lipolysis and hormone-sensitive lipase via the extracellular signal-regulated kinase pathway.". J. Biol. Chem. 276 (48): 45456–61. DOI:10.1074/jbc.M104436200. PMID 11581251. 
• Talmud PJ, Palmen J, Luan J, et al. (2002). "Variation in the promoter of the human hormone sensitive lipase gene shows gender specific effects on insulin and lipid levels: results from the Ely study.". Biochim. Biophys. Acta 1537 (3): 239–44. PMID 11731226. 
• Kolehmainen M, Vidal H, Ohisalo JJ, et al. (2002). "Hormone sensitive lipase expression and adipose tissue metabolism show gender difference in obese subjects after weight loss.". Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 26 (1): 6–16. DOI:10.1038/sj.ijo.0801858. PMID 11791141. 
• Smih F, Rouet P, Lucas S, et al. (2002). "Transcriptional regulation of adipocyte hormone-sensitive lipase by glucose.". Diabetes 51 (2): 293–300. DOI:10.2337/diabetes.51.2.293. PMID 11812735. 
• Mairal A, Melaine N, Laurell H, et al. (2002). "Characterization of a novel testicular form of human hormone-sensitive lipase.". Biochem. Biophys. Res. Commun. 291 (2): 286–90. DOI:10.1006/bbrc.2002.6427. PMID 11846402. 
• Ylitalo K, Nuotio I, Viikari J, et al. (2002). "C3, hormone-sensitive lipase, and peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression in adipose tissue of familial combined hyperlipidemia patients.". Metab. Clin. Exp. 51 (5): 664–70. PMID 11979403.