Mutasyon

Mutasyon ya da değişinim, bir canlının genomu içindeki DNA ya da RNA diziliminde meydana gelen kalıcı değişmelerdir.^[1] Mutasyona sahip bir organizma ise mutant olarak adlandırılır.

Mutasyonlar, genel olarak germ hattı mutasyonları ve somatik mutasyonlar olmak üzere ikiye ayrılır. Doku hücreleri içinde gerçekleşen bir mutasyon, kalıtsal olamayacağı için kuşaktan kuşağa aktarılmaz. Bedensel (somatik) mutasyonlar bu anlamda kalıtsal değildir. Eşey (üreme) hücresi mutasyonları, diğer ismiyle germ hattı mutasyonları ise kalıtsaldır ve bir sonraki nesillere aktarılır.^[2]

Bireyin,kalıtsal özelliklerinin ortaya çıkmasını sağlayan genetik şifre, herhangi bir nedenden dolayı (DNA onarımı, mayoz bölünme veya DNA replikasyonu sırasında meydana gelen hatalar, transpozonlar, virüsler, X ışını, radyasyon, ultraviyole, bazı ilaç ve mutajen kimyasallar, ani sıcaklık değişimleri vb. etkenlerle) bozulabilir.^[3][4][5][6] Bunun yanında hipermutasyon gibi hücresel süreçlerde organizmanın kendisi tarafından da tetiklenebilir.^[3] Bu durumda DNA’nın sentezlediği protein veya enzim bozulur. Böylece canlının, proteinden dolayı yapısı, enzimlerinden dolayı metabolizması değişebilir. Mutasyon ters evrimin temelini oluşturur.

Mutasyonlar, kalıtsal materyalin normal kombinasyonunu değiştirmeyen, kalıtsal yapıda meydana gelen bütün değişikliklerdir. Mutasyon terimi genel olarak,

• Kromozom yapısının değişmesini,
• Kromozom sayısının değişmesini,
• Genlerdeki değişiklikleri kapsar.

Bu anlamda mutasyonlar, sitogenetikte, değişimlerin kapsamlarına göre, Genom mutasyonu, Kromozom mutasyonu ve Gen mutasyonu olarak adlandırılıp üçe ayrılırlar. Genom mutasyonları kromozom sayısındaki değişmeler olup kromozom mutasyonları ise ışık mikroskobu altında incelenebilen ve kromozomun iç yapısında oluşan değişimlerdir. Gen mutasyonları ise ışık mikroskobu altında görünmeyen ve tek bir geni kapsayan mutasyonlardır.

Mutasyonlar, dizilimlerde farklı türde değişimlere yol açabilirler; Bu anlamda bir mutasyon, canlı organizmanın fenotipik özelliklerinde negatif veya pozitif etkilere sahip olabileceği gibi nötr mutasyonlar hiçbir etkiye sahip olmayabilirler (durağan veya sessiz mutasyonlar). Bu tür değişimler, bir gen ürünün değişmesinde veya genin doğru ya da tamamen işlemesini engellemede herhangi bir etkileri olmayabilir. Drosophila melanogaster sineği üzerinde yapılan çalışmalar, gen tarafından oluşturulan bir proteinin mutasyonunda, bu mutasyonun yaklaşık %70'inin zararlı etkilere sahip olduğunu, geri kalanının ise ya nötr ya da zayıf faydalı etki gösterdiğini ortaya koymaktadır.^[7] Mutasyonların genler üzerindeki zararlı etkileri nedeniyle, organizmalar mutasyonları gidermek için DNA onarımı gibi mekanizmalara sahiptir.^[4]

Genetik materyal olarak RNA kullanan virüsler, sürekli ve hızlı bir şekilde çoğalıp geliştikleri için onlara avantaj sağlayan hızlı mutasyon oranlarına sahiptir,^[8] ve bu şekilde insan bağışıklık sistemi gibi savunma mekanizmalarını atlatabilir ve reaksiyonlardan kaçabilirler.^[9]

Tarihçe

Tarihsel olarak "mutasyon" terimi ilk kez 1901 yılında Hugo de Vries tarafından akşamsefası bitkisiyle yaptığı çaprazlamalarda gözlemlediği varyasyonu tanımlamak için kullanılmıştır. Varyasyonların çoğu çoklu translokasyonlar nedeniyle oluşmuştur. Daha sonra iki vakanın, DNA'nın kimyasal kompozisyonunda gerçek değişiklikler olan gen mutasyonları sonucunda olduğu gösterilmiştir. Mutasyon çalışmaları ilerledikçe, meydana gelen değişikliklerin nötr, yararlı ya da zararlı olduğu, evrim süreciyle test edilerek anlaşılır..

Mutasyon çeşitleri

Mutasyon türleri

Mutasyonlar genetik çalışmaların temelini oluştururlar. Mutasyonun en önemli sonuçlarından biri, bir sonraki kuşağa farklı genetik özellikler aktarılmasına neden olmasıdır. Bu ise, farklı fiziksel özelliklere sahip bireylerin meydana gelmesidir.

Bu değişimler sonucu ortaya çıkarılan fenotipik çeşitlilik, genetikçilerin değişikliğe uğramış olan özelliği kontrol eden genleri çalışmalarına olanak sağlar. Genetik araştırmalarda mutasyonlar, nesilden nesile geçişlerde takip edilebilen, "marker"lar olarak kullanılırlar. Tarihte mutasyonların sunduğu fenotipik çeşitlilik olmasaydı, örneğin Mendel'in araştırmalarını yaptığı bezelye bitkisinin fenotipi tek olsaydı, bu deneyler hiçbir zaman sonuç bulamayacaktı.

Bazı canlıların kısa olan hayatlarından yararlanılarak, kolayca tanınabilecek ve çalışılabilecek mutasyonlar bu canlılarda elde edilirler. Mutasyon ve mutagenez çalışmalarında özellikle virüsler, bakteriler, mantarlar, meyve sinekleri, bazı bitkiler ve fareler kullanılmaktadır. Bu canlılar, genetik hakkında bilgilerin elde edilmesinde çok yararlı olmuşlardır.

Kromozom yapısının değişmesi

Mayoz bölünmenin ilk evrelerinde crossing-over ile kromozomlardan kopan parçalar yer değiştirip tekrar kromozomlara bağlanabilirler. Crossing-over, homolog kromatitler arasındaki alışılagelmiş parça değişimidir; ancak genlerin rekombinasyonlarına neden olur; fakat kromozomlarda yapı değişikliklerine neden olmaz. Bazen kromatitler, crossing-over olmadan parça değişimine, yitirilmesine ya da kazanılmasına neden olur.

Kromozom sayısının değişmesi

Kromozomlar mitoz ve mayoz bölünme sırasında bazen düzenli olarak ayrılmazlar. Sonuçta kromozom sayısı bakımından farklı hücreler meydana gelir ve kalıtsal açıdan bazı sorunlar oluşturur. Birçok bitki doğadaki diploit kökenli diğer bitkilerden türemiştir. Aynı gen lokusunda meydana gelecek öldürücü bir mutasyon, bu şekilde, diğer normal genleri taşıyan poliploit kromozomlar tarafından korunabilir. Başlangıçta öldürücü ya da engelleyici görünen bu genler bir zaman sonra canlının ayakta kalmasını sağlamak bakımından önemli bir duruma geçebilir. Bu tip bitkiler belli bir süre sonra kısır olarak kalırlar ve çelikleme ya da yumru ile çoğaltılırlar. Hayvanlar, vücutlarının belli bir parçasından üretilemedikleri için, triploidi ve tetraploidi bunlarda bir önem arz etmez. İnsanlardaki kromozom sayısı değişimleri;

• Down sendromu,
• Edward sendromu,
• Patau sendromu,
• Cri du Chat sendromu,
• Kronik miyelojenik lösemi gibi hastalıklara neden olur ve bu insanlarada değiştirilemeyen sorunlara neden olarak kalırlar.

Gen (Nokta) mutasyonları

Kromozomların yapısında ya da sayısında herhangi bir değişiklik olmadan, doğal ya da deneysel olarak meydana gelen ve mikroskopta görülmeyen mutasyonlardır. Mutasyonu meydana getiren aracılara "mutajenik faktör" denir. Mutasyona uğramış bir gen nadir olarak eski haline dönebilir.

Gen mutasyonları, hücredeki kalıtsal bilgiyi taşıyan, çift nükleotid zincirinden oluşan, DNA (deoksiribonükleikasit) molekülündeki gen denilen ve belirli bir özelliği kodlayan bölümündeki değişiklikten kaynaklanır. Mutasyonlar, bir DNA zincirindeki bazın (A, T, G, C) başka bir bazla yer değiştirmesi sonucunda ortaya çıkabileceği gibi, zincire bir ya da daha çok bazın eklenmesi veya zincirdeki bazların eksilmesi sonucunda da ortaya çıkabilir.

Mutasyonların türlerine göre ayrımı

Kalıtıma göre ayrım

Germ hattı mutasyonları 

Yumurta veya sperm ya da bunların öncüleri ile ilişkili olan ve germ hattı üzerinden gelecek nesillere aktarılan mutasyonlardır. Bu mutasyonlar bir nesilden gelecek nesile aktarıldıklarından evrim için önemlidir. Genellikle germ hattı mutasyonları, onların yer aldığı organizmalar üzerinde doğrudan etkilere sahip olmazlar.

Somatik mutasyonlar 

Üreme hücrelerin dışındaki diğer somatik hücrelerde meydana gelen mutasyonlardır. Ortaya çıktığı organizmalar üzerinde etkilere sahip olmakla birlikte bunlar gelecek nesile aktarılmazlar. Bu şekilde normal hücreler kontrolsüz çoğalan kanser hücrelerine dönüşürler. Bunun yanında somatik mutasyonlar bir organizmanın yaşlanma sürecinde de rol oynadıklarından tıp için önem taşırlar.

Nedenlerine göre ayrım

Kendiliğinden mutasyonlar 

dış etkenler olmadan meydana gelen mutasyonlardır. Bu anlamda bir nükleotitin kimyasal bozulumu (örneğin sitozinin oksidatif deaminasyonu sonucu kendiliğinden urasil meydana gelmesi) veya tünel etkisi (DNA'daki proton tünelleri) gibi nedenler kendiliğinden meydana gelen mutasyonlara yol açabilirler.^[10]

Uyarılmış mutasyonlar 

mutajenler (mutasyona neden olan maddeler ya da radyasyon) tarafından oluşturulan mutasyonlardır.

Mekanizmalarına göre ayrım

DNA replikasyonundaki hatalar 

DNA polimerazları farklı hata oranlarına sahiptir.

Yetersiz bilgi okuma ve düzeltme etkinliği 

Bazı DNA polimerazları hatalı yapıları bağımsız olarak tanıma ve düzeltme olanaklarına sahiptir. Ancak, ökaryotlardaki A ailesi DNA polimerazları okuma ve düzeltme etkinliğine sahip değildirler.

Pre- ve postreplikatif onarım hataları 

Mesela urasil gibi olağan dışı bir nükleotit DNA'ya gelip yerleştiğinde çıkartılarak uzaklaştırılır. Onarımdan sorumlu enzimler, iki tipik DNA nükleotiti arasında oluşan olası bir hatalı eşleşmede ise yüzde 50 oranında bir hata olasılığıyla ikisi arasında bir karar vermek zorunda kalırlar.

Dengesiz Krosover 

Bir DNA dizisi üzerinde birbirlerinin yakınlarında yer alan satelit DNA veya transpozonlar gibi benzer veya özdeş sekansların mayoz bölünme sırasında hatalı çiftleşmesi sonucu oluşan bir mutasyon türüdür.

Hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi 

kromozomların yanlış dağılımına ve aynı zamanda böylece trizomi ve monozomi oluşumuna yol açar.

Transpozonların veya retrovirüslerin bütünleşmesi ya da dışarı çıkması 

Bu öğeler genlere veya gen düzenleyici bölgelere entegre olup onlarla bütünleşirler.

Değişimlerin boyutuna göre ayrım

Gen mutasyonu

Sadece bir geni etkileyen kalıtımsal değişimlerdir. Nokta mutasyonları ve çerçeve kayması mutasyonları buna örnektir. Nokta mutasyonunda sadece bir organik baz mutasyona uğrar. Çerçeve kayması mutasyonu, tek bir bazın insersiyonu (eklenmesi)veya delesyonu (silinmesi) olup genetik kod içinde var olan üçlü şifreleme nedeniyle bir genin tüm yapısını değiştirir ve bu nedenle genelde çok daha büyük etkilere sahiptir. Gen mutasyonun başka bir olası sonucu alternatif bağlamadır. Uzun dizilerin delesyonu (silinmesi) ve kromozomların belirli bölümlerinin iki veya daha fazla bir kata çıktığı gen duplikasyonları da bahsedilen Gen mutasyonlarına dahildir.

Kromozomal veya yapısal Kromozom anomalileri 

Tek bir kromozomun yapısında oluşan kalıtımsal değişimlerdir. Bu durumda kromozomun sadece ışık mikroskobunda görünebilir olan bölümleri değişime uğrar. Bu şekilde, kromozom parçaları kaybolabilir veya başka bir kromozomun parçaları eklenebilir. Buna bir örnek Kromozom 5'in kaybolduğu kedi miyavlaması sendromudur (veya tıptaki adıyla Cri du chat sendromu). Bu şekilde birçok gen eksik kalarak fenotipte hasarlara ve büyük değişimlere yol açar.

Genom mutasyonları veya sayısal kromozom anomallileri 

Tüm kromozomların veya kromozom kümelerinin çoğalarak artış gösterdiği (anöplodi ve poliploidi) veya aksine kaybolduğu değişimlerdir. İnsanlarda bilinen örneği Down sendromudur. Down sendromunda insanın kromozom 21 çiftinde fazladan bir kromozom bulunur.

Organizma üzerindeki etkilerine göre ayrım

Letal (öldürücü) mutasyonlar 

Bir organizmada görüldükten sonra yaşamının hangi evresinde bulunursa bulunsun, bundan bağımsız olarak o canlıyı her durumda öldüren mutasyonlardır.

Koşullu öldürücü mutasyonlar 

Gen ürününde yol açtıkları değişimin canlı organizmayı sadece belirli yetişme koşullarında öldüren mutasyonlardır.

Fonksiyon kaybedici mutasyonlar (Loss-of-function-mutation ) 

Burada gen ürünü, gendeki bir mutasyon tarafından işlevsiz hale getirilir. Bu durum da bir genin mutasyona uğradıktan sonra artık işe yaramamasına ve herhangi bir şeyi kodlayamamasına yol açar. Eğer gen ürünü işlev ve fonksiyonlarını tamamıyla kaybetmişse buna null alel veya amorf alel denir. Eğer yaban tipi fonksiyonlarından bir bölümünü muhafaza edebilmişse buna hipomorfik alel denir. Hipomorfik mutasyon, herhangi bir genin ifadelenmesini (transkripsiyon) azaltan ancak tamamen durdurmayan mutasyonlardır.

Fonksiyon kaybedici mutasyonlar, bir genin fonksiyon kaybı başka bir alel tarafından da telafi edilebileceğinden genellikle çekinik olup resesiftir.^[11][12]

Fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar (Gain-of-Function-mutation) 

Herhangi bir genin transkripsiyonunu artıran bir mutasyon türüdür. Burada gen etkinlik ve hareketlilik kazanır ve bu gen hipermorf olarak adlandırılır. Eğer mutasyon tamamen yeni bir fenotip oluşturursa bu durumda bu alel de hipermorf denir.

Fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar fark edilir bir fenotip oluşturuyorsa bu mutasyonlar "baskın" olarak tanımlanır. Eğer fonksiyon kazandırıcı alel bir fenotipi sadece homozigot durumda ortaya çıkarıyorsa buna da resesif fonksiyon kazandırıcı mutasyon denir.^[13]

Nötr mutasyonlar 

Bu tür mutasyonlar fenotiplerde değişimlere yol açsalar da biyolojik uyumluluk üzerinde herhangi bir etkileri yoktur.

Durgun veya sessiz mutasyonlar 

Organizmalar üzerinde hiçbir etkisi olmayan mutasyonlardır.

Nedenleri ve etkileri

Mutasyonlar birkaç sebepten dolayı meydana gelebilir.

1) DNA'nın kendini doğru olarak kopyalayamaması: Hücre bölünürken, DNA'sının bir kopyasını çıkarır - ve bazen bu kopyalar birebir olmaz. Orijinal DNA diziliminde meydana gelen bu farklılık bir mutasyondır. Doğal sebeplerden ötürü gerçekleşir.

2) Dış etkiler mutasyona sebep olabilir: Mutasyonlar ayrıca belirli kimyasallara ya da radyasyona maruz kalındığında gerçekleşebilir. Bunlar DNA'da bozulmaya sebep olur. Doğal olmayan yollarla gerçekleşmesi zorunlu değildir - en izole ve bozulmamış çevrelerde bile, DNA bozulur. Bu durumda, hücre DNA'yı onarırken, her zaman mükemmel şekilde gerçekleştiremez. Böylece, hücre orijinalinden farklı bir DNA ile son bulur; sonuç olarak, bir mutasyondur.^[14]

Mutasyonlar; genellikle DNA'nın kopyalanması ya da onarımı sırasındaki hatalarla ortaya çıkar. Genetik çeşitliliğin ana kaynağıdır.^[15]

Mutasyonlar; yararlı, etkisiz ya da zararlı olabilir. DNA'daki bir değişiklik oraganizmanın herhangi bir özelliğinde değişime sebep olabilir.^[16]

Mutasyonun gözlenebilen bir etki olmadan ortaya çıkması çok az gözlenen bir olgudur. Daha çok çevreden gelen kimyasal ya da fiziksel etkiler nedeniyle olur. Bir dış etkinin mutasyona yol açabilmesi (mutajen olması) için hücre içine girip etkinliğini gösterebilmesi gerekir. Örneğin Güneş’in morötesi ışınları, girim gücü düşük olduğu için yalnızca deri hücrelerinde somatik mutasyona yol açabilirken, girim gücü yüksek olan X ışınları ya da atom bombası ışımaları, tohumsal mutasyona yani nesilden nesile aktarılabilen mutasyona yol açabilen çok güçlü etkenlerdir. Bu tür mutasyonların birçok örneği yakın zamanda Çernobil patlaması sonucunda çevredeki birçok canlı türünde gözlenmiştir. Günümüzde bile bu patlama sonrası etrafa saçılan radyoaktif maddelerin neden olduğu somatik mutasyonların görünür sonuçları vardır. Halen Rusya ve Karadeniz Bölgesi’ndeki kanser oranları çok yüksektir.

Mutasyonun diğer bir sonucu da hücre bölünmesindeki kontrol mekanizmasını ortadan kaldırabilmesidir. Bunun bilinen en tehlikeli sonucu ise hücrenin kontrolsüz bölünmesi yani kanserdir.

Kaynakça

1. Herder Lexikon der Biologie, 2004: Mutation
2. Rolf Knippers (1997). Molekulare Genetik, Thieme, ISBN 3-13-477007-5
3. Seyffert W (2003). Genetik, 2. Auflage, Spektrum, ISBN 3827410223
4. Bertram J (2000). "The molecular biology of cancer". Mol. Aspects Med. 21 (6): 167–223. DOI:10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID 11173079. 
5. Aminetzach YT, Macpherson JM, Petrov DA (2005). "Pesticide resistance via transposition-mediated adaptive gene truncation in Drosophila". Science 309 (5735): 764–7. DOI:10.1126/science.1112699. PMID 16051794. 
6. Burrus V, Waldor M (2004). "Shaping bacterial genomes with integrative and conjugative elements". Res. Microbiol. 155 (5): 376–86. DOI:10.1016/j.resmic.2004.01.012. PMID 15207870. 
7. Sawyer SA, Parsch J, Zhang Z, Hartl DL (2007). "Prevalence of positive selection among nearly neutral amino acid replacements in Drosophila". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (16): 6504–10. DOI:10.1073/pnas.0701572104. PMC 1871816. PMID 17409186. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1871816. 
8. Drake JW, Holland JJ (1999). "Mutation rates among RNA viruses". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (24): 13910–3. DOI:10.1073/pnas.96.24.13910. PMC 24164. PMID 10570172. http://www.pnas.org/content/96/24/13910.long. 
9. Holland J, Spindler K, Horodyski F, Grabau E, Nichol S, VandePol S (1982). "Rapid evolution of RNA genomes". Science 215 (4540): 1577–85. DOI:10.1126/science.7041255. PMID 7041255. 
10. Löwdin, P.-O.: Proton Tunneling in DNA and its Biological Implications. Reviews of Modern Physics 35 (3), 724-732 (1963).
11. Theodor Dingermann, Rudolf Hänsel, Ilse Zündorf: Pharmazeutische Biologie: Molekulare Grundlagen und klinische Anwendung, Springer, 2002, ISBN 3540428445, ISBN 9783540428442, S. 425
12. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4. Aufl. 2002, S. 527
13. http://kups.ub.uni-koeln.de/volltexte/2008/2294/ Ying Wang: Organisation of the cytoskeleton of the Drosophila oocyte, Almanca özet

Faydalı mutasyon

Dış bağlantılar

• http://www.gate.net/~rwms/EvoMutations.html
• http://www.q-pharm.com/home/contents/drug_d/order_form/online_services/mutagenesis